Mẹo Hướng dẫn Năm 1961 phát hiện được ADR của thalidomid 2022
You đang tìm kiếm từ khóa Năm 1961 phát hiện được ADR của thalidomid được Update vào lúc : 2022-05-10 07:38:09 . Với phương châm chia sẻ Kinh Nghiệm về trong nội dung bài viết một cách Chi Tiết Mới Nhất. Nếu sau khi đọc nội dung bài viết vẫn ko hiểu thì hoàn toàn có thể lại Comments ở cuối bài để Admin lý giải và hướng dẫn lại nha.Năm 1957, thalidomide, một dẫn xuất của acid glutamic, do công ty dược phẩm Chemie Grunenthal (Đức) sản xuất và giữ bản quyền trong 20 năm, khởi đầu được sử dụng nhờ vào tác dụng an thần để giảm triệu chứng ốm nghén trong quy trình đầu của thai kỳ. Thalidomide tiếp theo này được sử dụng rộng tự do tại châu Âu, Canada, Australia, Nam Mỹ, châu Á; nhưng thuốc này sẽ không còn được thông qua tại Mỹ do Cục quản trị và vận hành Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) lo ngại về tác dụng có hại lên thần kinh ngoại biên do xuất hiện cảm hứng kim chích tay chân khi sử dụng thuốc (1). Tháng 11/1961, thalidomide khởi đầu bị tịch thu do gây ra nhiều dị tật bẩm sinh nghiêm trọng cho trẻ sinh ra từ những bà mẹ sử dụng thuốc trong lúc mang thai. Hậu quả để lại của thalidomide là 8,000-12,000 trường hợp dị tật bẩm sinh, được gọi là “em bé thalidomide” với dị tật điển hình là cụt tay chân, khiếm thính, khiếm thị, biến dạng cột sống và khớp xương (Hình 1) (2). Những nạn nhân sống sót ngày này tiếp tục chịu ràng buộc bởi những bệnh như bệnh mạch vành, hạn chế cử động khớp và thoái hóa khớp (1).
Hình 1 Một em bé thalidomide với dị tật ở tay (Nguồn: Leonard McCombe//Time Life Pictures/Getty Images)
Thalidomide là một trường hợp thực tiễn thứ nhất về phục vụ thuốc rất khác nhau Một trong những loài. Trước thảm họa, chuột thường xuyên được sử dụng trong sàng lọc tác dụng có hại của thuốc; thalidomide không khiến tác dụng có hại cho chuột, do đó thuốc được chứng tỏ bảo vệ an toàn và uy tín và đưa vào thị trường. Các động vật hoang dã thí nghiệm khác ví như cá vằn, thỏ, linh trưởng, lưỡng cư và gà nhạy cảm với thalidomide và xuất hiện dị tật bẩm sinh như con người (3, 4). Sau thảm họa, sàng lọc thuốc được quy định phải tiến hành trên nhiều loài động vật hoang dã rất khác nhau. Thalidomide gây dị tật do tác động mạnh lên sự tăng trưởng thai nhi quy trình khoảng chừng từ thời điểm ngày 20 đến ngày 36 sau khi thụ tinh và ốm nghén ở phụ nữ thường trình làng từ tuần 4 đến tuần 12 của thai kỳ; sự trùng hợp này làm tác dụng có hại của thalidomide được phát huy tối đa (5). Tuy nhiên phơi nhiễm sớm hơn hay trễ hơn trên động vật hoang dã và người cũng gây sẩy thai và phá hủy não bộ, do đó không còn tầm khoảng chừng thời hạn bảo vệ an toàn và uy tín để sử dụng thalidomide trên phụ nữ mang thai (6). Một vấn đề cần lưu ý là thalidomide không khiến biến hóa trên DNA, do đó bố mẹ bị dị tật bẩm sinh do thalidomide hoàn toàn hoàn toàn có thể sinh ra những em bé không mang dị tật (7).
Vài năm tiếp theo thảm họa, thalidomide khởi đầu trở lại một cách ngoạn mục. Năm 1965, nhà da liễu học Jacob Sheskin, nhờ vào tác dụng an thần của thalidomide, sử dụng thuốc này trên bệnh nhân phong có yếu tố với giấc ngủ và ghi nhận hiệu suất cao cải tổ vết thương, sốt, đổ mồ hôi đêm và tiếp theo đó tình trạng viêm giảm hẳn (8). Tác dụng này do cơ chế kháng viêm của thalidomide thông qua ức chế bạch cầu sản xuất TNF-α (tumor necrosis factor-α) (9). Từ nhiều nghiên cứu và phân tích rất khác nhau, thalidomide khởi đầu được sử dụng trong điều trị bệnh phong, bệnh tự miễn (viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ khối mạng lưới hệ thống, bệnh Behcet, bệnh Crohn) và ghép tạng với Đk theo dõi ngặt nghèo để đảm bảo không dùng trên bệnh nhân mang thai (2). Do nhiều tiềm năng trong điều trị bệnh, một loạt những thuốc tương tự thalidomide được tăng trưởng để tăng cường tác dụng ức chế sản xuất TNF-α, ngăn ngừa hình thành mạch máu và cả điều hòa miễn dịch; một ví dụ là 4- amino analogue, nhóm amino được thêm vào carbon số 4 của vòng phthaloyl của thalidomide, ức chế sản xuất TNF-α mạnh hơn nhiều so với thalidomide (10). Thalidomide còn được sử dụng rộng tự do trong điều trị ung thư thông qua cơ chế ngăn ngừa quy trình hình thành mạch máu (11). Hiện nay, thalidomide được sử dụng trong trong ung thư thận, tiền liệt tuyến, melanoma, đa u tủy (12).
Thalidomide hoàn toàn có thể ví như một con dao hai lưỡi, vừa có tác dụng chữa bệnh vừa gây đi tật thai nhi trên chung một cơ chế hoạt động và sinh hoạt giải trí, một ví dụ điển hình là cơ chế thông qua protein cereblon. Năm 2022, Florian Bassermann tại Bệnh viện Đại học TUM (Technical University of Munich) chứng tỏ thalidomide đối đầu đối đầu với cereblon và phá vỡ phức tạp protein CD147 và MCT1. Trong khung hình, cereblon tạo Đk cho hai protein trên phối hợp và ổn định phức tạp từ đó kích thích tăng trưởng tế bào và hình thành mạch máu mới. Sự tăng trưởng của khối u cần hình thành những mạch máu mới để nuôi dưỡng chúng, do đó thalidomide được sử dụng để điều trị ung thư. Cũng với cơ chế này, thalidomide gây ra dị tật bẩm sinh khi phá vỡ phức tạp protein CD147 và MCT1, ngăn cản hình thành mạch máu và gây ảnh hưởng đến việc tăng trưởng thông thường của thai nhi (13).
Thalidomide là hỗn hợp hai đồng phân lập thể dạng soi gương, gồm có dạng S(-) và R(+) (Hình 2). Đồng phân dạng S(-) gây dị tật thai nhi và đồng phân dạng R(+) có tác dụng an thần; đồng phân dạng R(+) có ít tác động lên quy trình ức chế TNF-α và ngăn ngừa hình thành mạch máu, là dạng bảo vệ an toàn và uy tín và được trao định rằng nếu được tinh chế khi sản xuất sẽ ngăn được thảm họa thalidomide. Thế nhưng hai dạng đồng phân trên được quy đổi qua lại trong khung hình dưới xúc tác của phân tử nước và ion hydroxide trong việc thay đổi vị trí proton và xoay vòng glutarimide; do đó việc tinh chế đồng phân dạng R(+) trong sản xuất thuốc không phải là lựa chọn tốt (2, 14). Hiện tại, thalidomide và những thuốc tương tự của nó vẫn được những công ty dược sản xuất rộng tự do dưới dạng hỗn hợp hai dạng đồng phân lập thể ( 15). Ngày nay, tại Brazil, thảm họa được lặp lại lần nữa khi sử dụng thalidomide cho bệnh nhân phong, khi những người dân bệnh chia sẻ thuốc với nhau và nhiều đứa trẻ sinh ra mang những dị tật tương tự như thảm họa vào năm 1957-1961 (16). Do đó số lượng thật về những em bé thalidomide hoàn toàn có thể chẳng bao giờ được biết một cách đúng chuẩn.
Hình 2 Hai dạng đồng phân của thalidomide (2)
Tác giả: Nguyễn Phi Minh (NCS, Viện Nghiên cứu Chulabhorn, Thái Lan)
Phản biện: Trần Minh Tâm (TS, ĐH Alberta, Canada)
Tài liệu tìm hiểu thêm
1. Vargesson N. Thalidomide-induced teratogenesis: history and mechanisms. Birth defects research Part C, Embryo today : reviews. 2015;105(2):140-56.
2. Bartlett JB, Dredge K, Dalgleish AG. The evolution of thalidomide and its IMiD derivatives as anticancer agents. Nature reviews Cancer. 2004;4(4):314-22.
3. Merker HJ, Heger W, Sames K, Sturje H, Neubert D. Embryotoxic effects of thalidomide-derivatives in the non-human primate Callithrix jacchus. I. Effects of 3-(1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-dioxopiperidine (EM12) on skeletal development. Archives of toxicology. 1988;61(3):165-79.
4. Stephens TD, Bunde CJ, Fillmore BJ. Mechanism of action in thalidomide teratogenesis. Biochemical pharmacology. 2000;59(12):1489-99.
5. Nowack E. [The sensitive phase in thalidomide embryopathy]. Humangenetik. 1965;1(6):516-36.
6. Kajii T, Kida M, Takahashi K. The effect of thalidomide intake during 113 human pregnancies. Teratology. 1973;8(2):163-6.
7. Ashby J, Tinwell H. Thalidomide is not a human mutagen. Bmj. 2002;325(7374):1245.
8. Sheskin J. Thalidomide in the Treatment of Lepra Reactions. Clinical pharmacology and therapeutics. 1965;6:303-6.
9. Deng L, Ding W, Granstein RD. Thalidomide inhibits tumor necrosis factor-alpha production and antigen presentation by Langerhans cells. The Journal of investigative dermatology. 2003;121(5):1060-5.
10. Muller GW, Chen R, Huang SY, Corral LG, Wong LM, Patterson RT, et al. Amino-substituted thalidomide analogs: potent inhibitors of TNF-alpha production. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 1999;9(11):1625-30.
11. Therapontos C, Erskine L, Gardner ER, Figg WD, Vargesson N. Thalidomide induces limb defects by preventing angiogenic outgrowth during early limb formation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009;106(21):8573-8.
12. Sherbet GV. Therapeutic Potential of Thalidomide and Its Analogues in the Treatment of Cancer. Anticancer research. 2015;35(11):5767-72.
13. Eichner R, Heider M, Fernandez-Saiz V, van Bebber F, Garz AK, Lemeer S, et al. Immunomodulatory drugs disrupt the cereblon-CD147-MCT1 axis to exert antitumor activity and teratogenicity. Nature medicine. 2022;22(7):735-43.
14. Tian C, Xiu P, Meng Y, Zhao W, Wang Z, Zhou R. Enantiomerization Mechanism of Thalidomide and the Role of Water and Hydroxide Ions. Chemistry - A European Journal. 2012;18(45):14305-14313.
15. Jacques V, Czarnik A, Judge T, Van der Ploeg L, DeWitt S. Differentiation of antiinflammatory and antitumorigenic properties of stabilized enantiomers of thalidomide analogs. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2015;:201417832.
16. Vianna FS, Schuler-Faccini L, Leite JC, de Sousa SH, da Costa LM, Dias MF, et al. Recognition of the phenotype of thalidomide embryopathy in countries endemic for leprosy: new cases and review of the main dysmorphological findings. Clinical dysmorphology. 2013;22(2):59-63.
Reply
9
0
Chia sẻ
Chia Sẻ Link Down Năm 1961 phát hiện được ADR của thalidomid miễn phí
Bạn vừa tìm hiểu thêm nội dung bài viết Với Một số hướng dẫn một cách rõ ràng hơn về Review Năm 1961 phát hiện được ADR của thalidomid tiên tiến và phát triển nhất và Share Link Cập nhật Năm 1961 phát hiện được ADR của thalidomid Free.